Epatite autoimmune

I cambiamenti nello stato immunitario e genetico sullo sfondo di un deterioramento della situazione ambientale, la presenza di una varietà di agenti infettivi che agiscono come meccanismi scatenanti aggiuntivi, portano allo sviluppo di gravi malattie, in particolare malattie epatiche autoimmuni. Questi includono epatite autoimmune, cirrosi biliare primaria, colangite sclerosante primaria.

Una caratteristica di questi processi è la loro combinazione piuttosto frequente con altre malattie autoimmuni (malattie della tiroide, malattie infiammatorie intestinali, ecc.). Le ragioni per lo sviluppo di malattie di questo gruppo non sono completamente chiare, ma la situazione non è tragica, poiché esistono e si stanno sviluppando mezzi efficaci di trattamento e supporto. Nell'Expert Center Hepatology Center, un esame passo-passo non solo del fegato viene effettuato secondo un programma di screening per i processi autoimmuni, ma anche un esame diagnostico completo delle malattie satellitari di questa patologia per la diagnosi precoce e il trattamento dei disturbi sistemici.

Epatite autoimmune

L'epatite autoimmune è un processo infiammatorio cronico non risolto nel fegato di natura sconosciuta, caratterizzato da infiammazione periportale o più estesa, presenza di ipergammaglobulinemia, autoanticorpi tissutali. La malattia si manifesta principalmente nelle giovani donne. Le donne si ammalano 8 volte più spesso degli uomini.

Cirrosi biliare primaria

La cirrosi biliare primaria (PBC) è una malattia cronica distruttiva e infiammatoria dei dotti biliari interlobulari e settali di natura autoimmune, che porta allo sviluppo della colestasi. La cirrosi biliare primaria (PBC) è una malattia di eziologia sconosciuta, in cui i dotti biliari intraepatici vengono gradualmente distrutti.

Colangite sclerosante primaria

La colangite sclerosante primitiva (PSC) è una malattia rara caratterizzata da infiammazione cronica progressiva fibrosante dei dotti biliari intra ed extraepatici, che porta alla formazione di cirrosi biliare con manifestazioni di insufficienza epatica. Colpisce principalmente uomini di età compresa tra 25 e 50 anni.

3 scenari di epatite autoimmune. Il fegato può aiutare se l'immunità lo attacca??

Tra le patologie epatiche, una delle più pericolose è l'epatite autoimmune. Una caratteristica di questa malattia è l'assenza di fattori dannosi esterni: le cellule del fegato vengono distrutte dal sistema immunitario umano. Questa malattia può essere rilevata solo con l'aiuto di metodi diagnostici differenziali, quando sono escluse altre forme di epatite e patologie epatiche virali. La malattia ha un decorso cronico, dovrà essere trattata per tutta la vita. Le donne soffrono di questa malattia 8 volte più spesso degli uomini.

Cos'è l'epatite autoimmune

Il danno autoimmune al fegato si sviluppa a causa di difetti del sistema immunitario. Le cellule immunitarie "attaccano" le cellule del fegato, considerandole nemiche.

Esistono diverse probabili ragioni per lo sviluppo della malattia, ma la sua esatta natura non è stata ancora stabilita. La quantità di anticorpi contro gli epatociti (cellule epatiche) aumenta nel sangue, il che porta alla loro morte. Nel fegato si verifica un processo infiammatorio, la cui durata dipende dalle caratteristiche individuali di ciascun paziente.

Cause della malattia

La malattia si sviluppa a causa di un difetto del sistema immunitario: perdita di tolleranza ai propri antigeni. Ciò può verificarsi come una complicazione di tali malattie:

  • Malattie comuni - lupus eritematoso, diabete.
  • Patologia virale. La forma autoimmune dell'epatite può essere provocata da virus di Epstein-Barr, herpes, epatite A, B, C.
  • Anomalie ormonali - tiroidite, malattia di Graves.
  • Altre patologie autoimmuni - sinovite, anemia emolitica (distruzione dei globuli rossi da parte del sistema immunitario), malattia di Sjogren.

A volte l'epatite autoimmune nei bambini e negli adulti si sviluppa come una malattia indipendente. Il rischio di ammalarsi dipende dal periodo di età: le persone di età compresa tra 10-20 e 40-50 anni ne sono maggiormente esposte.

I farmaci epatotossici e quelli a base di interferone possono scatenare la distruzione delle cellule del fegato. In questo caso, l'autoimmune è una conseguenza dell'epatite da farmaci..

Tipi di patologie epatiche autoimmuni

A seconda delle reazioni biochimiche che si verificano nel corpo del paziente, si distinguono diversi tipi di epatite causata da fattori autoimmuni.

Positivo anti-ANA e anti-SMA

L'epatite autoimmune di tipo 1 è determinata nel 50-80% dei pazienti. Questa patologia è comune negli Stati Uniti e in Europa occidentale. È caratterizzato dalla comparsa simultanea di anticorpi muscolari antinucleari e antiriflesso, nonché di anticorpi contro il citoplasma neutrofilo. Il primo tipo di cellule del sistema immunitario si lega ai componenti dei nuclei cellulari, il secondo - interrompe i muscoli lisci. Il terzo provoca la distruzione delle proteine ​​del citoplasma cellulare.

Questa malattia epatica autoimmune risponde bene al trattamento, il 20% dei pazienti è in remissione stabile a lungo termine dopo l'interruzione del trattamento, il resto è tenuto a prendere farmaci per tutta la vita. In caso di AIH non trattata di tipo 1, il 43% dei pazienti sviluppa cirrosi entro tre anni dall'esordio della malattia. Nell'11% dei pazienti, il tipo 1 appare sullo sfondo dell'epatite C..

Anti-LKM-1 positivo

Nel 100% dei casi, le persone con questo tipo di epatite hanno anticorpi nei microsomi epatici nel sangue. Queste cellule agiscono sugli enzimi prodotti dal parenchima epatico e li distruggono. Per questo motivo, molte funzioni del corpo sono interrotte. Questa patologia autoimmune rappresenta il 10-15% dei casi. È trattata più duramente del tipo 1, ha un rischio 2 volte maggiore di sviluppare cirrosi. Il 50-85% delle persone con questa diagnosi ha l'epatite C, così come altre patologie sistemiche - diabete, colite ulcerosa, tiroidite.

Positivo anti-SLA

Con questa specie, i corpi vengono rilevati nel sangue in un antigene epatico solubile. La malattia viene rilevata nell'11% dei pazienti con AIH di tipo 1. I medici non hanno ancora scoperto se l'anti-SLA è una malattia indipendente o una patologia di tipo 1. Il fattore reumatoide si trova spesso nel sangue dei pazienti, una sostanza che indica la malattia di una persona con artrite reumatoide..

Oltre ai tre tipi, ci sono altre malattie autoimmuni del fegato. Combinano i segni di diversi tipi di AIH, così come altre malattie del fegato. Se la malattia non può essere attribuita a uno di tre tipi, si chiama epatite autoimmune atipica..

Sintomi di epatite autoimmune

A causa della natura della patologia, non vi è alcuna divisione in epatite autoimmune acuta e cronica. Indipendentemente dal tipo di AIH di cui una persona è malata, la patologia avrà un decorso cronico, potrebbe manifestarsi di nuovo in futuro.

Alcuni ricercatori suggeriscono che la presenza di un gene specifico svolge un ruolo importante nello sviluppo di malattie autoimmuni..

Diverse persone sviluppano una malattia secondo uno dei tre scenari:

  1. Manifestazione improvvisa della malattia. Il quadro clinico non differisce dall'infiammazione acuta di un'eziologia virale o tossica. La pelle di una persona diventa gialla, l'urina si scurisce, compaiono debolezza e febbre costanti e l'appetito scompare. Il quadro clinico è completato da un forte dolore nell'ipocondrio destro. Un tale sviluppo della forma autoimmune dell'epatite è riscontrato da un terzo dei pazienti. Spesso sospettano tipi diversi di infiammazione virale o tossica..
  2. Sviluppo graduale della malattia. I primi segni sono un leggero ingiallimento della pelle e una sensazione di pesantezza nell'ipocondrio destro. Il paziente è più preoccupato per i disturbi del sistema autonomo: vertigini, debolezza, irritabilità. In futuro, i linfonodi aumentano, la pelle inizia a prudere a causa dell'abbondanza di pigmento biliare nel flusso sanguigno, il paziente lamenta nausea. Durante i periodi di esacerbazione, si verifica l'ascite - versamento nella cavità addominale. In un terzo delle persone con un tale quadro clinico, si osservano cambiamenti ormonali: nelle donne, le mestruazioni scompaiono, si osserva un aumento della crescita dei capelli, negli uomini - crescita delle ghiandole mammarie.
  3. Completa assenza di sintomi. I primi segni di malessere compaiono solo nella fase della cirrosi: la sostituzione del parenchima con tessuto cicatriziale. Questa opzione si trova nel 25% dei pazienti e può essere trattata solo con diagnosi di laboratorio tempestiva.

Se a una persona viene diagnosticata l'epatite virale, il citomegalovirus, la sindrome di Sjogren, è quasi impossibile determinare il processo autoimmune.

Diagnosi di epatite autoimmune

Per diagnosticare qualsiasi epatite, è necessario essere esaminati da un gastroenterologo. Se il medico sospetta una malattia autoimmune, la persona viene inviata a:

  • determinazione degli indicatori di biochimica del sangue, che mostreranno un aumento del livello di pigmenti biliari;
  • ultrasuoni, che rivela un processo infiammatorio nel fegato;
  • tomografia computerizzata, che darà un'idea chiara del danno all'organo, delle sue dimensioni attuali.

Dopo aver determinato l'epatite, sarà necessario identificarne la natura autoimmune. Per fare questo, hai bisogno di:

  1. Determina se una persona ha assunto alcolici ed è stata in contatto con sostanze tossiche. Le risposte negative a queste domande escludono l'epatite tossica su base alcolica o farmacologica..
  2. Condurre uno studio sui marcatori dell'epatite virale A, B, C, E. Se non sono nel sangue, il paziente non ha l'epatite virale.
  3. Rileva la presenza di anticorpi specifici per le cellule del fegato nel sangue. Vengono testati gli anticorpi ANA, SMA, LKM-1 e SLA. Se almeno un indicatore è superiore al normale, possiamo parlare della presenza di una versione autoimmune dell'epatite.

La diagnosi di patologia è possibile solo in condizioni di laboratorio mediante differenziazione, ovvero l'esclusione sequenziale di altre cause della malattia.

Trattamento

Dopo aver determinato il tipo, inizia il trattamento dell'epatite autoimmune. Viene effettuato con terapia immunosoppressiva e consente di ottenere la remissione nella maggior parte dei pazienti. L'essenza del metodo sta assumendo farmaci che sopprimono l'attività del sistema immunitario. Ciò porta a una diminuzione della produzione di anticorpi e alla cessazione della morte degli epatociti..

È estremamente importante per i pazienti seguire le raccomandazioni del gastroenterologo e mangiare bene. Mangia almeno 4, e preferibilmente 6 volte al giorno, in piccole porzioni.

Esistono due opzioni per la terapia immunosoppressiva:

  • Combinato. Il regime prednisolone-azatioprina più comunemente usato. È prescritto a tutti i pazienti con buona tolleranza all'azatioprina. L'unica opzione di trattamento per pazienti con diabete, osteoporosi, obesità, irritabilità eccessiva. Consigliato nel trattamento dell'IAH negli anziani. Il rischio di effetti collaterali quando si utilizza questo metodo è del 10%.
  • Monoterapia. Consiste nel prendere grandi dosi di prednisone con una lenta riduzione della norma. Alla fine, una persona prende una dose di mantenimento di 20 mg al giorno fino a quando i segni di danno epatico autoimmune scompaiono completamente. Gli effetti collaterali si verificano nel 45% dei casi. Questo tipo di terapia è prescritta per intolleranza all'azatioprina e per il divieto della terapia di associazione. La monoterapia è indicata durante la gravidanza, con neoplasie e carenza di alcuni tipi di cellule del sangue.

Se la terapia immunosoppressiva non dà risultati entro 4 anni dall'inizio del trattamento, il suo ulteriore utilizzo è inutile. In questo caso, puoi salvare una persona solo con l'aiuto di un trapianto di fegato. Si tratta di un'operazione chirurgica complessa, durante la quale viene trapiantato un intero organo di una persona deceduta o parte di un fegato prelevato da una persona vivente. Il ruolo del donatore è spesso svolto dai parenti di sangue del paziente. Con un trapianto di fegato, esiste il rischio di rigetto dell'organo appena acquisito, quindi il metodo viene utilizzato solo in casi estremi.

I pazienti hanno bisogno di una dieta speciale. Viene mostrato l'uso di cibi bolliti, in umido e al vapore. La dieta deve includere verdure, frutta, varietà a basso contenuto di grassi di pesce e carne. vietato:

  • Bevande gassate, caffè e alcool.
  • Cibo fritto.
  • Cibi grassi - burro, pasticcini, strutto, ecc..
  • Cibi pesanti come i funghi.
  • Prodotti con conservanti, coloranti, emulsionanti. Un gran numero di essi sono contenuti in carni affumicate, cibo in scatola.
  • Spezie e sale in grandi quantità. Dovrai anche limitare l'assunzione di dolci..

Effetti pericolosi

Se questo tipo di epatite non viene trattata, sono possibili ulteriori complicazioni:

  • Insufficienza epatica. Più cellule organiche sono coinvolte nel processo infiammatorio, minore è l'area di lavoro. Per questo motivo, la quantità di enzimi prodotti dal corpo è ridotta. Il peso corporeo di una persona diminuisce, si verifica esaurimento nervoso e fisico, il progresso della malattia porta alla morte.
  • Cirrosi autoimmune del fegato. Con la morte delle cellule del fegato, il loro posto viene preso dal tessuto connettivo (fibroso). Le cicatrici si formano sull'organo. Maggiore è la loro area, minore è la funzionalità della ghiandola. La cirrosi è irreversibile, porta alla morte.

Il rischio di complicanze dipende dal tipo di lesione autoimmune e dal tasso di infiammazione. Una prognosi accurata può essere data solo da un epatologo specializzato dopo la diagnosi e il trattamento.

Previsioni e prevenzione

In assenza di trattamento, la remissione di patologie epatiche autoimmuni è impossibile. La prognosi di sopravvivenza a cinque anni è del 50%, quella di dieci anni - 10%. Se hai a che fare con il trattamento dell'infiammazione autoimmune, la probabilità di sopravvivere per 20 anni è superiore all'80%.

Quasi il 20% dei casi richiede trapianto. Un terzo dei destinatari ha una ricaduta della malattia. Principalmente i bambini sono interessati. Parte del fegato dei parenti prossimi è adatta per il trapianto.

L'epatite autoimmune non è completamente guarita - la maggior parte dei pazienti richiede una profilassi secondaria. Per la sua attuazione, è necessario visitare regolarmente un gastroenterologo, monitorare il livello di anticorpi nel sangue e, con un aumento del loro numero, assumere nuovamente farmaci immunosoppressori. Molti pazienti dovranno attenersi a una dieta speciale fino alla fine della loro vita, limitare lo stress fisico e psicologico, abbandonare la vaccinazione preventiva e le cattive abitudini, non assumere mai alcuni farmaci.

Epatite autoimmune: sintomi, diagnosi, trattamento

Epatite autoimmune (AIH)

Questa è una malattia infiammatoria cronica del fegato di eziologia sconosciuta. L'IAH è caratterizzato dalla presenza di autoanticorpi circolanti con un'alta concentrazione di globulina sierica, segni di infiammazione in base ai risultati degli studi istologici sul fegato e una buona risposta al trattamento con immunosoppressori.

Eziologia

L'eziologia della malattia non è stata stabilita. Si presume che sia una conseguenza della complessa interazione dei seguenti 4 fattori:

1. Predisposizione genetica. I geni HLA del principale complesso di istocompatibilità (MHC) situato sul braccio corto del sesto cromosoma svolgono un ruolo guida nella predisposizione a questa malattia. L'IAH di tipo 1 è associata a HLA-DR3 (che non è in equilibrio con HLA-B8 e HLA-A1) e HLA-DR4, mentre l'AIH di tipo II è associata a HLA-DQB1 e HLADRB. La genotipizzazione ha confermato l'alta frequenza di HLA-DRB1 * 0301, HLA-DRB3 * 0101, DQA1 * 0501 e DQB1 * 020, nonché l'associazione secondaria con HLA-DRB1 * 0401. Esistono anche prove del ruolo di altri loci non-HLA che codificano fattori del complemento, immunoglobuline e recettori delle cellule T.

2. Fattori ambientali. Attualmente non ben compreso, ma può includere:

    Virus: virus del morbillo, citomegalovirus, virus dell'epatite (A, C, D) e virus di Epstein-Barr Farmaci: ossifenisatina, minociclina, tikrinafen, diidralazina, metildopa, nitrofurantoina, diclofenac, atorvastatina, interferone, eemina di pemibina cohosh racemose nero e Sì Tea Hu Tan.

3. Autoantigeni. Le principali cause putative: recettore per alogenloglicoproteina (ASGPR) per anticorpi contro ASGP-R, citocromo P450 2D6 (CYP2D6) per autoanticorpi anti-antigene del tipo di microsomi epatici e renali (anti-LKM-1), famiglia 1 UDF-glucuronosiltransferasi per antiossidanti fegato e rene di tipo 3 (anti-LKM-3), soppressore UGA della proteina associata al tRNA e della formiminotransferasi-ciclodesaminasi per gli anticorpi verso l'antigene epatico solubile / per l'antigene del fegato e del pancreas (anti-SLA / LP) e specifici autoanticorpi citosolici ( anti-LC1).

4. Disfunzione dei meccanismi di immunoregolazione. L'IAH può svilupparsi come componente della sindrome da candidosi cronica in pazienti con poliarocrinopatia autoimmune (APECED) nel 10-20% dei pazienti. La causa di APECED è una mutazione del gene regolatore autoimmune, che è l'unica malattia autoimmune nota con una mutazione monogenetica.

fisiopatologia

Si ritiene che in una persona con una predisposizione genetica, un fattore ambientale possa innescare un processo patogenetico che porta alla necrosi e alla fibrosi epatica. Gli autoantigeni partecipano al lancio della cascata di eventi in AIH. Se i fattori ambientali svolgono un ruolo nel provocare una malattia, il mimetismo molecolare può avere un certo valore. Apparentemente, il determinante comune della sensibilità nella cavità di legame di classe II HLA svolge un ruolo cruciale nel riconoscimento dell'antigene..

Si suggerisce inoltre che i polimorfismi che controllano la produzione di citochine a supporto dello sviluppo dell'AIH possano essere ereditati insieme agli aplotipi HLA. La maggior parte delle prove indica il ruolo centrale dei cambiamenti nella funzione delle cellule T, nonostante il fatto che la patologia della funzione delle cellule B possa anche essere importante per evitare i meccanismi di soppressione e lo sviluppo del processo non infiammatorio di AIH..

Classificazione

Classificazione AIG secondo gli autoanticorpi

Secondo la classificazione proposta, a seconda degli autoanticorpi disponibili, AIG può essere diviso in 2 tipi:

    Tipo 1: presenza di ANA, SMA, autoanticorpi perinucleari al citoplasma neutrofilo e / o (anti-SLA / LP) Tipo 2: presenza di antigene epatico anti-LKM-1 e / o citosolico.

Diagnostica

Nonostante il quadro clinico di AIH possa apparire come per molte altre malattie del fegato, le caratteristiche sono la presenza di altre malattie autoimmuni, un aumento del livello di aminotransferasi, la presenza di autoanticorpi specifici e una piccola epatite focale secondo la biopsia epatica.

anamnesi

Le manifestazioni cliniche vanno da una condizione asintomatica a insufficienza epatica fulminante. I sintomi più comuni includono affaticamento, debolezza, letargia, anoressia, nausea, fastidio addominale, lieve prurito e artralgia che si diffonde alle piccole articolazioni. A volte i pazienti hanno febbre, oligomenorrea, encefalopatia e sanguinamento gastrointestinale associati a ipertensione portale. È possibile osservare una storia di altre malattie autoimmuni, come tiroidite, diabete di tipo 1, celiachia e colite ulcerosa.

Esame fisico

La maggior parte dei pazienti (70-80%) ha epatomegalia e ittero. Splenomegalia ed emangioma dell'aracnide sono comuni e si possono anche osservare ascite e altri segni di malattia epatica cronica..

Ricerche di laboratorio

In tutti i pazienti con i segni e i sintomi descritti, vengono eseguiti esami del fegato. Nei pazienti con AIH durante l'esame iniziale, i risultati non sono normali.

I livelli di aminotransferasi sono più elevati rispetto ai livelli di bilirubina e fosfatasi alcalina e in media 200–300 UI / L. Tuttavia, a volte vengono rilevati valori di diverse centinaia in pazienti con decorso acuto (fulminante) della malattia. I livelli di bilirubina e fosfatasi alcalina sono leggermente o moderatamente elevati nell'80-90% dei pazienti. A volte il quadro clinico di AIH può essere colestatico ed è caratterizzato da alti livelli di bilirubina coniugata e fosfatasi alcalina.

Un altro lieve sintomo di laboratorio è un aumento lieve o moderato dei livelli sierici di gamma globulina o IgG. I livelli sierici di albumina possono essere ridotti, il tempo di protrombina può essere elevato.

Nei pazienti con normali test di funzionalità epatica, gli autoanticorpi sierici vengono testati per determinare ulteriormente se il paziente soffre di AIH e, in tal caso, di quale tipo. Di norma, i pazienti di tutte le età vengono sottoposti a un'analisi standard per tutti gli autoanticorpi noti..

L'AI di tipo 1 è caratterizzato dal rilevamento di anticorpi ANA, SMA e / o anti-actina. ANA sono marcatori AIG tradizionali. Si trovano nel 67% dei pazienti con AIH di tipo 1, da soli (nel 13% dei pazienti) o insieme a SMA (nel 54% dei pazienti). L'azione degli anticorpi antinucleari è diretta contro vari antigeni nucleari, tra cui centromeri, ribonucleoproteine ​​e complessi ribonucleoproteici. La SMA agisce contro i componenti attinici e non attinici, tra cui tubulina, vimentina, desmina e scheletro, che sono anche marcatori standard di AIH. La SMA viene rilevata nell'87% dei pazienti con AIH, da sola (33–35%) o insieme con anticorpi antinucleari (54% nei pazienti bianchi). In circa il 10% dei pazienti vengono rilevati anticorpi dell'antigene anti-solubile del fegato / dell'antigene del fegato e del pancreas (anti-SLA / LP). Anticorpi a DNA a singolo filamento (anti-ssDNA) e DNA a doppio filamento (anti-dsDNA) possono anche essere rilevati in pazienti ANA positivi con AIH di tipo 1..

L'IAH di tipo II è caratterizzato dalla presenza di autoanticorpi specifici all'antigene dei microsomi epatici e renali (anti-LKM-1 o, raramente, anti-LKM-3) e / o autoanticorpi contro l'antigene epatico citosolico (anti-LC1). Nel 32% dei pazienti anti-LC1 positivi, è stato anche rilevato anti-LKM-1. SMA e ANA sono generalmente assenti. Gli anticorpi anti-LKM-1 sono descritti principalmente nei pazienti pediatrici in Europa, ma il 20% dei pazienti positivi anti-LKM-1 in Francia e Germania sono adulti. Negli Stati Uniti, vengono rilevati raramente - solo nel 4% dei pazienti adulti con AIH. Il citocromo CYP2D6 è un antigene bersaglio putativo. È stato scoperto che i titoli anti-LC1 sono correlati all'attività della malattia, il che può indicare un possibile ruolo dell'anti-LC1 nella patogenesi. Raramente vengono rilevati in pazienti di età superiore ai 40 anni e la loro prevalenza è maggiore nelle popolazioni di età inferiore ai 20 anni. Gli autoanticorpi verso l'antigene epatico citosolico 1 (anti-LC1) sono anche associati all'infezione da virus dell'epatite C. Il significato clinico dell'anti-LC1 non è stato ancora stabilito.

Nei pazienti sieronegativi di ANA / SMA o anti-SLA / LP, è consigliabile analizzare gli anticorpi citoplasmatici perinucleari atipici antineutrofili (PANCA) e gli anticorpi verso i recettori per la loglogoproteina (anti-ASGP-R) per rilevare l'AIH. La prevalenza di PANCA è del 40–95% tra i pazienti con AIH di tipo 1. Gli anti-ASGPR sono specifici per le glicoproteine ​​transmembrane sulla superficie degli epatociti (ASGP-R). Si ritiene che siano correlati con l'attività istologica..

Nei pazienti con cirrosi biliare primaria, il risultato dell'analisi per gli anticorpi antimitocondriali (AMA) è positivo, tuttavia, va ricordato che in rari casi possono anche avere AIH (sindrome crociata).

I seguenti test sono anche prescritti per escludere diagnosi differenziali: per anticorpi IgM anti-virus dell'epatite A (IgM anti-HAV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpi anti-antigene interno del virus dell'epatite B (anti-HBc), anticorpi anti virus dell'epatite C e RNA del virus dell'epatite C (epatite virale), ceruloplasmina plasmatica (morbo di Wilson), antitripsina alfa-1 (deficit di alfa-1 antitripsina) e ferro sierico e ferritina (emocromatosi genetica). Un aumento dei livelli di GGT e la presenza di una transferrina carente di carboidrati può indicare il consumo di alcol e un alto rapporto di AST e ALT per epatite alcolica e danno epatico alcolico o indotto da farmaci. La steatoepatite non alcolica non può essere completamente esclusa in base all'interpretazione dei livelli di AST e ALT..

Alcuni pazienti non presentano segni caratteristici di AIH; pertanto, stabilire la diagnosi corretta in questi casi può essere difficile. In tali casi, potrebbe essere appropriato utilizzare una scala di valutazione speciale. Tra i criteri valutati vi sono il rapporto tra fosfatasi alcalina e aminotransferasi, livelli di gamma globulina, ANA, SMA, anti-LKM1, titoli AMA, marcatori virali, uso di droghe, consumo di alcol, livelli di HLA, presenza di malattie immunitarie, marker aggiuntivi (anti-SMA, anticorpi anti-actina, anti-LC1, PANZA), caratteristiche istologiche e risposta al trattamento. Gli indicatori si basano su un indicatore generale prima e dopo il trattamento.

Dopo aver stabilito una diagnosi, si raccomanda il trattamento con tiopurina metiltransferasi (TPMT) nei pazienti prima di iniziare il trattamento. Nei pazienti con deficit di TPMT, l'uso di azatioprina è controindicato.

Metodi di visualizzazione

La maggior parte dei pazienti con livelli elevati di enzimi epatici ha un'ecografia. Nei pazienti con AIH colestatico, viene utilizzata un'ecografia per diagnosticare l'ostruzione extraepatica del tratto biliare.

Esame istologico del fegato

In assenza di controindicazioni, è necessario eseguire una biopsia epatica per stabilire una diagnosi e valutare le condizioni del fegato prima del trattamento, poiché la terapia può influenzare i risultati di un esame istologico. Tuttavia, con gravi manifestazioni della malattia, l'assenza di una biopsia non dovrebbe impedire l'inizio del trattamento. L'IAH è caratterizzata da lesione perortale o piccola epatite focale (portale mononucleare e infiltrato di cellule plasmatiche). La diagnosi dipende dalla presenza di un gran numero di plasmociti. Uno o un altro grado di fibrosi è quasi sempre osservato..

Altri segni istologici comprendono l'epatite panlobulare (lobulare) e la necrosi centrilobulare (zona 3 secondo Rappaport), che sono considerati manifestazioni istologiche precoci di AIH. La fibrosi può essere assente nelle forme più lievi della malattia ed essere estesa in caso di malattia progressiva, collegare il portale e le aree centrali (fibrosi del ponte) e portare a una violazione dell'architettura dei lobi, alla comparsa di noduli rigenerativi e alla cirrosi. In circa il 25% dei pazienti si osserva un cambiamento nel dotto biliare, tuttavia sono generalmente lievi. Cambiamenti bilaterali pronunciati indicano un decorso alternato della malattia e dovrebbero causare sospetti di colangite sclerosante primaria o sindromi crociate. Si possono osservare infiltrazioni di cellule plasmatiche, una struttura simile a rosetta di epatociti e gigantociti multinucleati..

Fattori di rischio

    Femmina
      Le donne si ammalano più spesso degli uomini. Per l'AI di tipo 1, il 78% dei pazienti è costituito da donne (rapporto femmina-maschio 3,6: 1). Tra i pazienti con diagnosi di tipo 2, il 90-95% sono donne.
    Predisposizione genetica
      L'IAH di tipo 1 è associata a HLA-DR3 (che non è in equilibrio con HLA-B8 e HLA-A1) e HLA-DR4 (tra i pazienti negativi a HLA-DR3). L'intelligenza artificiale di tipo II è associata agli alleli HLA-DQB1 e HLA-DRB1.
    Disregolazione immunitaria I pazienti con AIH (38% dei pazienti con tipo 1 e 34% con tipo 2) hanno spesso altre malattie autoimmuni, tra cui tiroidite, diabete di tipo 1, colite ulcerosa, celiachia e artrite reumatoide. Virus del morbillo
      Sono stati ottenuti dati secondo cui il virus del morbillo agisce come un fattore provocante per AIH. Ciò è difficile da dimostrare, poiché i virus possono far parte del fenomeno dell'hit run, in cui l'induzione del processo autoimmune si verifica molti anni prima della comparsa di evidenti segni della malattia, il che rende impossibile determinare il trigger.
    Citomegalovirus (CMV) Virus di Epstein-Barr Alcuni farmaci
      Alcuni farmaci (ossifenisatina, minociclina, ticrinafen, diidralazina, metildopa, nitrofurantoina, diclofenac, atorvastatina, interferone, pemolina, infliximab ed ezetimibe) e preparati a base di erbe (come il nero cohosh racemose e il tè Da Hu Huang) con AIH. Non è stabilito se causino AIH o smascherino o se causino epatite da farmaci, accompagnata da segni autoimmuni.

Diagnosi differenziale

PatologiaSegni / sintomi differenzialiEsami differenziali
    Cirrosi biliare primaria
    Le principali lamentele sono affaticamento e prurito, che di solito sono più pronunciati rispetto all'AIH
    I livelli di fosfatasi alcalina e GGT sono aumentati in misura maggiore rispetto ai livelli di aminotransferasi. Anticorpi antimitocondriali (AMA) sono rilevati nel 95% dei casi, ANA in circa il 70% dei casi. La biopsia epatica rivela la lesione del dotto biliare o la fibrosi periduttale.
    Colangite sclerosante primaria
    I sintomi spesso coincidono con quelli di AIH. Più comune negli uomini che nelle donne. L'età media al momento della diagnosi è di circa 40 anni. Spesso associato a malattia infiammatoria intestinale.
    Un marcato aumento del livello di fosfatasi alcalina. Gli autoanticorpi predominanti sono anticorpi citoplasmatici antineutrofili perinucleari (PANCA). I risultati della colangiografia non sono normali. Una biopsia epatica rivela danni ai dotti biliari. Nessuna risposta al trattamento con corticosteroidi.
    Epatite cronica B
    Le manifestazioni cliniche sono talvolta simili a un leggero aumento dei risultati degli esami del fegato..
    Presenza di marcatori sierologici dell'epatite B: antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), anticorpi contro l'HBsAg, anticorpi dell'antigene interno del virus dell'epatite B, antigene dell'epatite B, anticorpi dell'antigene dell'epatite B. Risultati dell'esame istologico: epatociti vitrei maturi; colorazione dell'immunoperossidasi degli antigeni del virus dell'epatite B..
    Epatite cronica C
    Le manifestazioni cliniche sono talvolta simili a un leggero aumento dei risultati degli esami del fegato..
    La presenza di marcatori sierologici dell'epatite C (anticorpi contro il virus dell'epatite C, RNA del virus dell'epatite C). A volte vengono rilevati ANA, anticorpo della muscolatura liscia (SMA) e anticorpi per il fegato e l'antigene microsoma di tipo 1 (antiLKM-1). I risultati di un esame istologico: epatociti vitrei opachi; infiltrati nodali; steatosi del genotipo 3 del virus dell'epatite C..
    Emocromatosi genetica
    I pazienti presentano tipicamente epatomegalia, dolore addominale e pigmentazione scura sulla pelle. Poiché i depositi di ferro in altri tessuti (pancreas, cuore e ghiandola pituitaria), che portano a danni e disfunzioni progressivi, possono verificarsi ulteriori complicazioni (diabete, aritmia, cardiomiopatia e anemia emolitica)..
    Aumento della concentrazione di ferro nel fegato e aumento dei livelli sierici di ferritina. Genotipizzazione: omozigosi C282Y o eterozigosi complessa C282Y / H63D. Reperti istologici: determinazione qualitativa e quantitativa del ferro nel fegato

Approccio terapeutico passo-passo

Le basi del trattamento sono i corticosteroidi e gli immunosoppressori. La valutazione clinica di solito costituisce la base di qualsiasi decisione di trattamento e, a causa della potenziale tossicità dei farmaci utilizzati, il trattamento potrebbe non essere sempre indicato. I pazienti con cirrosi, osteopenia postmenopausale o frattura da compressione della colonna vertebrale, labilità emotiva o psicosi, controllo inadeguato dell'ipertensione arteriosa o diabete labile mellito hanno un aumentato rischio di eventi avversi se si usano corticosteroidi (che possono successivamente portare a un risultato peggiore).

Indicazioni per il trattamento

In questi casi il grado della malattia è valutato come grave nei pazienti: i livelli sierici di aminotransferasi sono oltre 10 volte superiori al limite superiore della norma; oppure i livelli sierici di aminotransferasi sono più di 5 volte il limite superiore della normale e la gamma globulina sierica è almeno 2 volte superiore al normale; la necrosi a ponte o la necrosi multacinea sono annotate secondo i risultati dell'esame istologico. Secondo le linee guida dell'American Association for the Study of Liver Diseases, si raccomanda di trattare i pazienti di questi gruppi in assenza di altre circostanze (ad esempio, un alto rischio di intolleranza al farmaco a causa di malattie concomitanti, cirrosi inattiva avanzata).

Nei pazienti che non osservano i criteri per un grave grado della malattia, il trattamento deve essere individualizzato e il trattamento o l'osservazione devono basarsi sui sintomi (affaticamento, artralgia, ittero); livelli di aminotransferasi sierica, gammaglobuline o entrambi; la presenza di piccola epatite focale secondo i risultati di un esame istologico. Secondo i risultati di un esame istologico, i pazienti senza sintomi, nonché solo con infiammazione portale senza fibrosi, vengono osservati senza prescrizione di trattamento, tuttavia, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio per la progressione della malattia.

Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con una malattia minimamente attiva o inattiva, così come nei pazienti con cirrosi che è diventata inattiva. In tali pazienti, è necessario continuare uno stretto monitoraggio e valutazione a intervalli di 3-6 mesi..

I pazienti ANA-negativi i cui risultati bioptici indicano un'epatite autoimmune possono richiedere un trattamento in base agli stessi parametri dei pazienti ANA-positivi.

Trattamento iniziale

In precedenza, 2 regimi di trattamento comparabili sono stati usati per il trattamento iniziale negli adulti: monoterapia con corticosteroidi con prednisone / prednisolone o terapia con prednisone / prednisolone a dose inferiore in associazione con azatioprina (o la sua mercaptopurina con metabolita attivo, poiché alcuni pazienti con intolleranza all'azatioprina possono tollerare la mercaptopurina senza sviluppo).

Tuttavia, secondo le raccomandazioni della British Society of Gastroenterologists, il trattamento di combinazione con prednisone / prednisolone più azatioprina dovrebbe essere usato come trattamento iniziale, poiché si ritiene che a seguito di tale terapia si sviluppino meno effetti collaterali ed è più efficace della monoterapia con corticosteroidi.

La monoterapia con corticosteroidi è ancora in uso; tuttavia, di solito è prescritto a pazienti con controindicazioni alla terapia immunosoppressiva (ad esempio citopenia, neoplasie maligne attive o carenza di tiopurina metiltransferasi) o nei casi in cui è prevista una breve durata del trattamento (cioè meno di 6 mesi). È relativamente controindicato nelle donne in postmenopausa, così come nei pazienti con osteoporosi, diabete mellito, glaucoma, cataratta, ipertensione arteriosa, depressione maggiore e labilità emotiva.

Il prednisone - un metabolita attivo del prednisone - può anche essere usato; tuttavia, con la cirrosi progressiva, la trasformazione del prednisone in prednisone può essere significativamente compromessa, tuttavia, questa violazione di solito non è sufficientemente pronunciata per modificare la risposta al trattamento e non è la base per l'uso preferito del prednisone. La dose di prednisone / prednisone deve essere gradualmente ridotta a 10 mg al giorno per 4 settimane nei pazienti in trattamento di associazione, o 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono solo prednisone / prednisone.

Il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento di una remissione della malattia, all'insuccesso del trattamento, alla risposta classificata come insufficiente o all'effetto tossico della terapia.

In alcune persone, l'attività dell'enzima tiopurina metiltransferasi, che media l'escrezione di mercaptopurina (un metabolita attivo dell'azatioprina), è ridotta. Le persone con ridotta attività della tiopurina metil transferasi hanno un aumentato rischio di effetti tossici dell'azatioprina, pertanto si raccomanda che tutti i pazienti eseguano un'analisi standard dell'attività della tiopurina metil transferasi. L'azatioprina deve essere evitata o utilizzata a dosi più basse per le persone con ridotta attività della tiofurin metil transferasi.

Nei pazienti con segni istologici di AIH, in cui i risultati di un esame sierologico indicano cirrosi biliare primaria (cioè sono stati rilevati anticorpi antimitocondriali), la malattia può progredire rapidamente con lo sviluppo della cirrosi, pertanto il trattamento deve essere effettuato anche in pazienti che non presentano sintomi. Di norma, viene data preferenza alla terapia di combinazione con un corticosteroide e un immunosoppressore. Nei pazienti per i quali è controindicata la terapia immunosoppressiva (in cui viene diagnosticata la citopenia, le neoplasie maligne attive o la carenza di tiopurina metiltransferasi), viene utilizzata la monoterapia con corticosteroidi. L'acido ursodesossicolico deve essere sempre usato in combinazione con la terapia immunosoppressiva nei pazienti con sindrome crociata..

Terapia alternativa

La budesonide orale, un corticosteroide sintetico con un alto metabolismo presistemico nel fegato, è raccomandata per i pazienti senza cirrosi che sviluppano gravi effetti collaterali durante la terapia con prednisone / prednisolone (ad esempio, controllo insufficiente del diabete mellito, osteoporosi, psicosi). La maggior parte degli studi ha mostrato un effetto benefico e una buona risposta al trattamento. La monoterapia con budesonide ha mostrato la normalizzazione dei livelli di transaminasi; la risposta istologica al trattamento non è stata sufficientemente studiata al momento; pertanto, il farmaco è controindicato nei pazienti con cirrosi. La budesonide in associazione con azatioprina è anche una terapia alternativa per l'IAH, nonostante il fatto che la sua popolazione target di pazienti non sia definita con precisione..

I candidati più adatti per il trattamento combinato con budesonide e azatioprina sono i pazienti adulti con AIH lieve che non soffrono di cirrosi, nonché i pazienti con condizioni che hanno maggiori probabilità di peggiorare con la terapia tradizionale con corticosteroidi, come diabete, obesità, acne e osteopenia. In uno studio su pazienti pediatrici con AIH che ha confrontato la combinazione di prednisone con azatioprina e budesonide con azatioprina, non vi sono state differenze statisticamente significative nella risposta al trattamento e negli effetti collaterali. Tuttavia, è stata osservata la seguente tendenza: nel gruppo di pazienti trattati con budesonide, gli effetti collaterali (aumento di peso) si sono sviluppati meno frequentemente, tuttavia, potrebbe essere meno efficace rispetto al gruppo prednisone.

Il micofenolato e la ciclosporina possono essere considerati immunosoppressori alternativi rispetto all'azatioprina nei pazienti con intolleranza all'azatioprina. Il micofenolato inibisce la sintesi de novo dei nucleotidi di guanina, bloccando l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi, e questo ha un effetto selettivo sull'attivazione dei linfociti e una diminuzione della proliferazione dei linfociti T e B. Una revisione sistematica ha mostrato che i pazienti con intolleranza all'azatioprina hanno mostrato risultati migliori con micofenolato rispetto ai pazienti che non hanno risposto alla terapia con azatioprina. La ciclosporina è un peptide ciclico immunosoppressore che viene prodotto dai funghi Tolypocladium inflatum e inibisce la funzione delle cellule T attraverso il gene IL-2.

Gli studi hanno dimostrato che la ciclosporina normalizza i livelli sierici di transaminasi e migliora i parametri istologici nei pazienti con AIH, mentre non ha effetti indesiderati significativi che richiedono l'interruzione del trattamento. Tuttavia, il suo alto profilo di tossicità può limitarne l'uso a causa dell'elevato rischio di sviluppare ipertensione, insufficienza renale, iperlipidemia, crescita eccessiva dei capelli, infezioni opportunistiche e neoplasie maligne.

Terapia di mantenimento

La terapia di supporto deve essere continuata fino a quando non si verifica la remissione, l'insuccesso del trattamento, la risposta insufficiente o l'effetto tossico del farmaco. I corticosteroidi sono usati da soli o in combinazione con un immunosoppressore (ad es. Azatioprina o mercaptopurina). Le preferenze si basano sugli stessi motivi della terapia iniziale e dipendono dalle malattie concomitanti e dall'intolleranza ai farmaci. Le possibili complicanze della terapia immunosoppressiva a lungo termine includono oncogenicità e teratogenicità..

Endpoint terapeutici

La remissione è associata al sollievo dei sintomi, alla normalizzazione delle aminotransferasi sieriche, alla bilirubina sierica e ai livelli di gamma globulina, nonché a un miglioramento delle caratteristiche istologiche del fegato a infiammazione normale o minima e all'assenza di piccola epatite focale. La normalizzazione dei valori prima del completamento del trattamento porta a una riduzione di 3-11 volte del rischio relativo di recidiva nell'87% dei pazienti che hanno raggiunto una remissione stabile, in cui i valori erano normali prima dell'interruzione del trattamento. In circa il 65% dei pazienti, la remissione si verifica entro 18 mesi dalla terapia, nell'80% entro 3 anni e la durata media del trattamento prima della remissione è di 22 mesi. Negli adulti, la remissione si verifica raramente più velocemente rispetto a dopo 12 mesi e la probabilità di remissione diminuisce dopo 2 anni. Il miglioramento dei parametri istologici si verifica dopo 3-6 mesi rispetto al miglioramento dei parametri clinici e di laboratorio. Questo è importante quando si considera una seconda biopsia epatica..

La recidiva si osserva nel 20-100% dei pazienti che hanno remissione, a seconda dei risultati degli studi istologici prima di interrompere il farmaco. Nei pazienti con parametri istologici normali, il tasso di ricaduta è del 20%, mentre nei pazienti con epatite portale al momento della sospensione della terapia, il tasso di ricaduta per 6 mesi è del 50%. La recidiva è spesso osservata in pazienti con progressione della malattia alla cirrosi durante il trattamento o con piccola epatite focale al momento della sospensione del trattamento.

La tossicità del farmaco richiede l'interruzione prematura o la correzione della terapia tradizionale nel 13% dei pazienti.

Prevenzione delle ricadute a lungo termine

La ricaduta si verifica spesso dopo l'interruzione della terapia. Gli adulti con ricaduta almeno due volte richiedono un trattamento a lungo termine con basse dosi di corticosteroidi o azatioprina per prevenire lo sviluppo di sintomi e per mantenere livelli sierici di aminotransferasi al di sotto di 5 volte normali.

Le basse dosi di prednisone / prednisone, di regola, vengono lentamente ridotte mensilmente fino a raggiungere la dose minima con la stabilità dei parametri clinici e biochimici. Nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento di associazione, la dose di prednisone / prednosone è inizialmente ridotta alla dose minima efficace per la prevenzione dell'instabilità biochimica. Pertanto, l'87% dei pazienti può essere trattato con un corticosteroide di 10 mg / die o inferiore..

Come parte della strategia per il trattamento perpetuo con azatioprina, viene sostituito con prednisone / prednisone dopo la remissione. La dose di azatioprina è aumentata a 2 mg / kg / die, quindi la dose di prednisone / prednisone è ridotta di 2,5 mg al mese fino alla cessazione del ricovero. Il vantaggio principale è la capacità di evitare complicazioni associate all'assunzione di corticosteroidi, in particolare nelle donne in postmenopausa.

In casi complicati da citopenia, può anche essere ridotta la dose di azatioprina, seguita dalla sospensione del farmaco con un aumento simultaneo della dose di prednisone / prednisolone per compensare l'effetto. Il vantaggio principale della terapia con basse dosi di prednisone / prednisone da solo è la capacità di evitare i rischi teorici di oncogenicità e teratogenicità, nonché di evitare la soppressione del midollo osseo da parte dell'azatioprina.

Trattamento per fallimento del trattamento

Il fallimento del trattamento è definito come un peggioramento dei segni clinici, di laboratorio e istologici, nonostante l'adesione al trattamento. Un aumento dei livelli di aminotransferasi di almeno il 67% è generalmente considerato un segno di fallimento del trattamento insieme a ittero, ascite o encefalopatia epatica. Almeno il 9% dei pazienti adulti e il 5-15% dei bambini riferisce questo decorso avverso nel caso di regimi di trattamento standard.

Una risposta incompleta al trattamento è definita come l'incapacità di raggiungere la remissione entro 3 anni dal trattamento, mentre vi è un leggero miglioramento dei parametri clinici, di laboratorio e istologici o l'assenza di cambiamenti, ma il deterioramento non si verifica. Questo risultato è stato osservato in circa il 13% dei pazienti..

Un approccio terapeutico standard per fallimento del trattamento prevede l'uso di dosi molto elevate di prednisone / prednisone o una combinazione di prednisone / prednisone con azatioprina per almeno 1 mese. La dose di prednisolone / prednisone viene quindi ridotta di 10 mg, la dose di azatioprina - di 50 mg al mese con un miglioramento dei parametri clinici e di laboratorio. La riduzione della dose viene continuata fino al raggiungimento delle dosi stabilite di mantenimento dei farmaci..

I metodi non standard di terapia di backup con AIH comprendono ciclosporina, tacrolimus, micofenolato e sirolimus. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per determinare il loro ruolo nel trattamento dell'IAH. Sono stati inoltre ottenuti dati limitati sull'uso di rituximab e infliximab come terapia di backup..

Malattia epatica scompensata

L'IAH rappresenta il 5% dei casi di trapianto di fegato. Le prove del fatto che la terapia farmacologica con corticosteroidi influenzi il decorso naturale o riduca la necessità di trapianto di fegato rimangono controverse. Tuttavia, l'opinione generale è che un tentativo di trattare l'IAH grave con corticosteroidi non è una base per il trattamento tardivo presso il centro trapianti. In generale, il trapianto di fegato ha molto successo ed è associato con un tasso di sopravvivenza a 5 anni dell'80-90% e una buona qualità della vita in futuro..

Gravidanza

Poiché una delle possibili complicanze della terapia immunosoppressiva a lungo termine è la teratogenicità, si raccomanda di utilizzare la monoterapia con prednisone / prednisone come trattamento di scelta per le donne in gravidanza.

L'azatioprina e la mercaptopurina hanno mostrato una sicurezza relativa secondo una revisione retrospettiva di pazienti in gravidanza con malattia infiammatoria intestinale. Secondo le raccomandazioni americane, il trattamento con azatioprina dovrebbe essere interrotto, se possibile; In conformità con le raccomandazioni europee, le pazienti in gravidanza che stanno già assumendo azatioprina possono continuare questa terapia..